PQQ | 被《Nature》和《Science》两大顶尖学术期刊多次报道的抗氧化神器
吡咯并喹啉醌（PQQ）是一种芳香族三环邻醌，可作为许多原核脱氢酶（如醇和糖脱氢酶）的氧化还原辅因子，是人体必须的营养素。PQQ被《Nature》和《Science》两大顶尖学术期刊多次报道，此后相继获得加拿大、美国、日本、欧盟国家的官方认证，我国分别于2022年和2023年批准合成法和发酵法制得的PQQ盐为新食品原料，目前已可广泛应用于食品领域[1]。
PQQ[1]
PQQ
PQQ是一种20世纪70年代末发现的水溶性类维生素，作为氧化还原酶辅基，参与呼吸链电子传递，是继黄素核苷酸和烟酰胺核苷酸之后发现的第3种辅酶[2]。
◆发现史
关于PQQ的第一个研究可追溯到1959年，研究者在研究非磷酸化细菌的葡萄糖代谢时（一般细菌代谢葡萄糖通过葡萄糖-6-磷酸途径），观察到乙酸钙不动杆菌含有一种不依赖于NAD(P)和FAD的葡萄糖脱氢酶。随后Haug通过这种酶得到一种可分离的辅基，其最大吸收光谱在248nm，台阶在270-280nm，并推断这个辅基可能是一种萘醌的衍生物。1979年，Duine等第一次分离得到该物质，随后，Salisbury等通过X射线衍射等技术，确定其结构，并命名为PQQ[3,4]。
◆来源
发酵食品和饮料中的部分细菌会产生PQQ，欧芹、青椒等蔬菜，奇异果、木瓜等水果，绿茶、乌龙茶等茶叶以及豆腐等都含有PQQ，纳豆中的PQQ含量相对较高，达到61纳克/克。此外，人体的各种组织中都存在PQQ，尤其是母乳中，PQQ是发育所必需的生长因子。
PQQ的功能
◆抗衰老
在1mM最佳浓度的干预下，PQQ能够通过提高运动能力、降低脂褐素和脂肪积累、提高应激环境中的生存率并清除随衰老积累的ROS延缓线虫的衰老。此外，补充PQQ可增加了卵巢的重量和大小，对于被破坏的发情周期有部分的恢复作用，可防止烷化剂治疗小鼠卵泡的丢失，并且显著增加了烷化剂治疗小鼠的妊娠率和每次分娩的产仔数。
Sirtuins是NAD+依赖的脱乙酰酶蛋白家族，包括SIRT1-7。近20年的研究发现Sirtuins几乎在所有的细胞功能中都发挥主要的调节作用，是细胞抗衰的关键物质之一，因此Sirtuins蛋白家族也被称为“长寿蛋白”。目前已有多项研究证实PQQ可通过激活SIRT1、SIRT3、SIRT6来保护细胞[5-7]。
PQQ和细胞NAD+作用机制[7]
◆改善认知功能
通过体外细胞实验发现PQQ可以减轻氧化应激反应，降低细胞凋亡率从而对氧糖剥夺损伤的Neur02A细胞起到神经保护作用。PQQ也能够稳定线粒体功能、减少Ca2+超载、降低活性氧对机体的损伤并能够增加抗氧化基因的表达从而起到大脑细胞保护功能的作用。一项纳入了20名50-70岁之间的健康受试者的临床试验发现，20mg/d的PQQ干预12周可以增强前额叶皮层的局部脑血流量和氧代谢能力，从而提高大脑认知功能[2]。
◆对运动人群支持功能
补充PQQ能有效改善小鼠力竭运动所致的心肌损伤，显著降低丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低血清心型肌酸激酶和肌钙蛋白I标志物水平，同时抑制细胞凋亡保护心肌细胞。美国Willoughby DS教授团队开展了一项纳入23名男性的研究，干预组每天服用20mgPQQ，同时接受了为期6周的耐力运动训练后，其过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α水平显著升高，显示PQQ提升了线粒体生物反应能力[2]。
◆抗糖尿病作用
膳食PQQ补充剂已被证明可以增强小鼠和大鼠的线粒体功能和生物发生，并改善代谢稳态。年轻小鼠PQQ缺乏会增加血浆葡萄糖水平，使肝脏线粒体含量降低20-30%，并抑制线粒体呼吸。同样，由于线粒体含量较低和能量消耗减少，喂食缺乏PQQ饮食的大鼠表现出血浆脂质和酮体升高。更重要的是，PQQ补充剂可逆转线粒体改变和代谢障碍，并显著改善糖尿病大鼠的血脂水平。此外，抑制PTP1B已成为治疗2型糖尿病的潜在治疗策略，最近研究发现PQQ通过抑制细胞PTP1B引发胰岛素信号转导的配体非依赖性激活，并通过小鼠肌管中葡萄糖转运蛋白4的易位增强葡萄糖摄取[8]。
PQQ的抗糖尿病作用[8]
◆骨质疏松修复作用
体外实验发现PQQ可以促进兔膝关节软骨细胞的分裂增殖，对白细胞介素-1β介导的软骨细胞凋亡具有明显抑制作用，PQQ也可以使小鼠胫骨形态增加，明显提高其骨密度、皮质骨厚度、生长板宽度、骨小梁质量，PQQ抗骨质疏松与PQQ上调小鼠抗氧化能力、抑制氧化应激和减少DNA损伤、下调周期素依赖性激酶抑制因子蛋白水平、减少细胞凋亡有关。
性激素分泌减少是老年人群骨质疏松症高发的原因之一，PQQ通过抑制氧化应激，减少DNA损伤和细胞凋亡，促进骨髓基质干细胞增殖分化为成骨细胞，并通过抑制骨NF-κB信号通路减少破骨细胞骨吸收，可以预防睾酮缺乏诱导的骨质疏松症的发生发展。另一研究发现，PQQ通过抑制氧化应激、降低骨细胞衰老和衰老相关的分泌表型，进而促进成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收，防止去卵巢诱导的骨丢失并提高雌激素缺乏小鼠骨强度，因此PQQ具有防治绝经后骨质疏松症的潜力，研究结果显示其效果与使用外源性雌激素治疗相当[2]。
◆保肝作用
有研究发现，补充PQQ能够降低饮食诱导肥胖的妊娠小鼠后代肝脏中神经酰胺水平、氧化应激和促炎基因表达，同时显著降低体脂和肝脏脂质，因此PQQ有助于保护饮食诱导肥胖后代免受非酒精性脂肪肝的影响。PQQ也可以通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）介导的信号通路，减轻氧化应激，下调Toll样受体4（TLR4）介导的炎性反应表达，从而抑制酒精诱导的炎症，降低血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶，提高肝脏中抗氧化酶系的水平，显著改善急性酒精性肝损伤[2]。
◆其他作用
Front Mol Biosci杂志上发表了题为“Pyrroloquinoline-quinone to reduce fat accumulation and ameliorate obesity progression”的综述文章，总结了PQQ减少脂肪堆积和改善肥胖的进展。当过多的能量通过脂肪生成转化为脂肪酸并以甘油三酯的形式储存在脂肪细胞（脂肪组织）中时，就会发生脂肪堆积，从而导致肥胖，且脂肪酸通过线粒体中的β氧化（或脂肪酸氧化）代谢，并以三磷酸腺苷的形式产生能量。PQQ可减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠的内脏脂肪，通过抑制脂肪酸合成（脂肪生成）来减少脂肪堆积，并通过促进线粒体生物发生来增强β氧化[9]。
PQQ减少脂肪堆积和改善肥胖进展[9]
Pol J Microbiol杂志上发表了题为“The Potential Role of Pyrroloquinoline Quinone to Regulate Thyroid Function and Gut Microbiota Composition of Graves' Disease in Mice”的文章，该文章中研究人员通过小鼠模型显示补充PQQ可调节肠道菌群缓解肠道损伤，并且可以改善甲状腺功能[10]。
Acta Neuropathol Commun 期刊发表了题为“Pyrroloquinoline quinone drives ATP synthesis in vitro and in vivo and provides retinal ganglion cell neuroprotection”的研究报告，研究证明了PQQ对视网膜神经节细（RGC）具有保护作用，作为一种新型的神经保护剂在对抗视网膜神经节细胞凋亡方面具有较大潜力[11]。
参考文献
[1]关于关山樱花等32种“三新食品”的公告
[2] 李中柱,杨洋.吡咯喹啉醌功能特性及其产品研究进展[J].食品安全质量检测学报,2023,14(22):252-258.
[3] Salisbury S A, Forrest H S, Cruse W B T, et al.A novel coenzyme from bacterial primary alcohol dehydrogenases[J].Nature,1979,280(5725): 843-844.
[4]Duine J A, Frank J.Studies on methanol dehydrogenase from Hyphomicrobium X. Isolation of an oxidized form of the enzyme[J].Biochem. J.,1980,187(1): 213-219.
[5]杨柳.吡咯喹啉醌对秀丽隐杆线虫衰老的影响及作用机制研究[D].天津医科大学,2020.
[6]Dai X, Yi X, Wang Y, Xia W, Tao J, Wu J, Miao D, Chen L. PQQ Dietary Supplementation Prevents Alkylating Agent-Induced Ovarian Dysfunction in Mice. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 7;13:781404.
[7]Jonscher KR, Chowanadisai W, Rucker RB. Pyrroloquinoline-Quinone Is More Than an Antioxidant: A Vitamin-like Accessory Factor Important in Health and Disease Prevention. Biomolecules. 2021 Sep 30;11(10):1441.
[8]Akagawa M, Nakano M, Ikemoto K. Recent progress in studies on the health benefits of pyrroloquinoline quinone. Biosci Biotechnol Biochem. 2016;80(1):13-22.
[9]Mohamad Ishak NS, Ikemoto K. Pyrroloquinoline-quinone to reduce fat accumulation and ameliorate obesity progression. Front Mol Biosci. 2023 May 5;10:1200025.
[10]Liu X, Jiang W, Lu G, Qiao T, Gao D, Zhang M, Cai H, Chai L, Yi W, Lv Z. The Potential Role of Pyrroloquinoline Quinone to Regulate Thyroid Function and Gut Microbiota Composition of Graves' Disease in Mice. Pol J Microbiol. 2023 Dec 16;72(4):443-460.
[11]Canovai A, Tribble JR, Jöe M, Westerlund DY, Amato R, Trounce IA, Dal Monte M, Williams PA. Pyrroloquinoline quinone drives ATP synthesis in vitro and in vivo and provides retinal ganglion cell neuroprotection. Acta Neuropathol Commun. 2023 Sep 8;11(1):146.