科普 | 抗衰的重要物质——AKG
α-酮戊二酸(AKG)也称为2-氧戊二酸(2-OG)，是能量代谢和氨基酸合成过程中的重要分子，既参与脂肪酸、氨基酸和葡萄糖的氧化，同时在呼吸作用中作为三羧酸(TCA)循环的关键中间体发挥重要作用，研究发现，AKG作为一种潜在的抗衰老代谢物，可以通过控制生物体的多种功能增加寿命和改善健康[1-2]。
三羧酸循环[2]
α-酮戊二酸
AKG是胃肠道细胞腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的重要来源，是谷氨酸、谷氨酰胺和精氨酸的前体物质，研究表明AKG可以直接或间接地合成氨基酸。然而仅利用细胞代谢过程中产生的AKG合成氨基酸是远远不够的，提供AKG作为膳食补充剂十分必要，我们常见的蔬菜——菠菜中就含有丰富的AKG。
AKG在一定剂量范围基本无毒，不会增加氮负荷，具有良好的溶解性，在水溶液中相对稳定。由于AKG可以增加红细胞的谷胱甘肽水平，增强肌肉功能，已被应用于运动员的营养补充剂。作为一种谷氨酰胺衍生物，营养配方中适量加入AKG对生物体具有一定的积极意义[1-2]。
AKG与机体衰老[3]
动物衰老最明显的功能改变是身体机能和生育率的显著下降和衰竭，以及死亡率的风险增加。常用的实验动物包括秀丽隐杆线虫、实验小鼠、大鼠和普通果蝇，在上述动物中，AKG已多次被确认可延长寿命。此外，也已证实AKG可延缓人类衰老。
◆线虫
秀丽隐杆线虫是衰老、长寿等生物学研究的重要模式生物之一。超过200个影响寿命的基因在决定秀丽隐杆线虫的寿命中发挥作用。最近，Chin等人发现8mM AKG可使秀丽隐杆线虫寿命延长50%，并延缓衰老相关表型并降低耗氧量。
◆黑腹果蝇
黑腹果蝇是一种重要的遗传学模式生物，一个健康且保持良好的远交果蝇种群的最大寿命约为90天。最近的研究表明，AKG以剂量和性别依赖性的方式增加果蝇Canton-S品系的寿命。此外，AKG对两种性别的年轻果蝇和中年雌性果蝇的寒冷昏迷恢复时间(CCRT)发挥积极作用，其增加了中年果蝇对重复冷处理的抵抗力，且AKG促进CCRT降低与增加抗氧化能力和氨基酸合成有关。
◆实验室小鼠
在哺乳动物中，AKG的循环浓度随着衰老而下降。与中年小鼠(10个月大)相比，年轻小鼠(2个月大)具有更高水平的AKG，并且在老年小鼠中给予AKG，可以增强高脂饮食(HFD)后的葡萄糖耐受能力，降低体重和脂肪量。Shahmirzadi等发现，AKG的钙盐(Ca-AKG)通过降低全身炎症细胞因子水平和诱导抗炎细胞因子IL-10来延长寿命，可分别使雌性和雄性的寿命延长10%和5%。
◆人类
在40岁至80岁之间，人血浆AKG水平下降了约10倍，纯膳食补充AKG可以弥补体内AKG的不足。根据临床试验结果，AKG具有促进肌肉生长和伤口愈合、维持细胞能量状态、提高免疫力和促进手术后恢复的潜在益处。此外，AKG作为氧化防御机制的组成部分，还有助于活性氧(ROS)的解毒。也已证实AKG对人类的皮肤水合作用和屏障功能具有有益作用。
AKG在模式生物和人类中的不同作用[3]
AKG调节衰老的机制[3]
AKG在细胞能量代谢、氨基酸/蛋白质合成、表观遗传调控、干细胞特性、生育和生殖健康以及癌细胞行为中起着至关重要的作用。通过抑制mTOR和ATP合酶、调节DNA和组蛋白去甲基化以及减少ROS形成等不同机制发挥其作用。AKG相关的细胞和分子机制涉及改善生殖以及调节干细胞和癌细胞的行为。
AKG的作用[3]
◆改善生育和繁殖水平
衰老与性腺，尤其是卵巢功能的逐渐下降有关。卵母细胞质量是后续胚胎发育正常生长的主要前提，但卵巢储备和卵母细胞质量随着年龄的增长而下降，导致不孕不育率和出生缺陷增加。氧化应激是影响卵母细胞体外生理和功能的问题之一。
由于卵母细胞减数分裂停滞期间ROS的过量产生会导致不同的损伤，如线粒体DNA和端粒突变，从而破坏减数分裂和胎儿生长。AKG似乎可以通过减少ROS和防止细胞凋亡来改善卵母细胞质量和随后的胚胎发育。更重要的是，AKG显著增加小鼠囊胚数量、内细胞团(ICM)细胞数量和促进胚胎生长，长期使用AKG可以延缓小鼠生育能力的下降，提高卵泡和卵母细胞的数量和质量，改善端粒突变。
◆调节干细胞的行为
随着年龄的增长，干细胞的存在对于支持器官的正常功能是必要的。已知干细胞的数量和分化潜能在衰老过程中降低，这与组织完整性和健康的恶化有关，导致各种年龄相关的疾病。AKG可以作为DNA和组蛋白去甲基化的重要辅助因子，维持小鼠胚胎干细胞的幼稚多能性状态，并诱导始发态多能干细胞分化。TeSlaa等表明，AKG和二甲基AKG(dm AKG)均显著增加人多能干细胞中神经外胚层诱导转录因子PAX6的表达。它们还诱导启动的mEpiSC中OCT4的分化和下调。
细胞重编程是一个有趣的生物学过程，其中分化的细胞或非多能干细胞转化为PSC，称为诱导PSC或iPSC。给予二甲基АKG会增加iPSC重编程的速率，而抑制АKG的产生会阻止iPSC的产生。
◆在癌细胞中的作用
癌症是一种身体特定部位的细胞不受控制地分裂并侵入身体其他部位的疾病。老年癌症患者比例的上升表明癌症和衰老之间存在关系。在不同的癌症中，AKG可以通过不同的机制控制细胞的增殖、迁移和转移。
在胰腺导管腺癌(PDAC)中，AKG与p53合作重塑癌细胞代谢，改变染色质和基因表达。
在结直肠癌中，AKG通过上调结直肠癌细胞(CRC)中的H3/H4组蛋白乙酰化酶、TET3和DNA去甲基化来抑制肿瘤生长。AKG还抑制Wnt信号传导，促进细胞分化，并限制CRC患者来源的类器官和多种体内CRC肿瘤模型中的肿瘤生长。
此外，AKG还通过不同的机制促进骨肉瘤(OS)细胞的凋亡和抑制细胞分裂。通过增加有丝分裂原活化蛋白激酶的磷酸化，促进固有的凋亡信号通路，并降低HIF-1、转化生长因子β和血管内皮生长因子的水平，从而减少细胞增殖、迁移和转移。
AKG对干细胞、癌细胞和生殖效力的作用[3]
参考文献：
[1]程丹雨,刘健康.α-酮戊二酸在心血管疾病中的研究进展[J].生命科学,2022,34(05):554-564.
[2]程楚男, 胡丹丹, 康非吾. α-酮戊二酸的生理功能及其在口腔医学领域的研究进展[J]. 口腔颌面外科杂志, 2024, 34(3): 231-233.
[3]Naeini SH, Mavaddatiyan L, Kalkhoran ZR, Taherkhani S, Talkhabi M. Alpha-ketoglutarate as a potent regulator for lifespan and healthspan: Evidences and perspectives. Exp Gerontol. 2023 May;175:112154.