粪菌移植科普(第20期) | 粪菌移植临床应用——肝脏疾病
肠道与肝脏之间通过肝门静脉和胆汁分泌系统直接相互作用，肠道生态失调，特别是细菌及其产物在肠道上皮屏障上的移位，与肝脏疾病有密切的关系。今天小编跟大家分享粪菌移植(FMT)在部分肝脏疾病中的应用，供大家参考探讨。
微生物-肠-肝相互作用[1]
粪菌移植与重型酒精性肝炎
酒精性肝炎是指长期过量饮酒导致的一种肝脏疾病，通常可以分为轻型酒精性肝炎、中型酒精性肝炎、重型酒精性肝炎。重型酒精性肝炎患者的存活率非常低，28天的死亡率为13％-30％，1年死亡率或需要肝移植的患者接近60％。
◆菌群变化
研究发现，乙醇及其代谢产物乙醛可破坏肠上皮细胞紧密连接蛋白，导致酒精性肝病患者的肠上皮屏障损伤，从而引起肠道菌群移位。与正常对照组小鼠相比，持续用乙醇灌胃1周的小鼠外周血中可检测到移位细菌，且外周血内毒素水平升高，但未发现肠道细菌过度生长现象，而持续用乙醇灌胃3周后，常规细菌培养结果显示肠道需氧菌和厌氧菌数量均增加[2]。
◆FMT治疗
至少有100名重型酒精性肝炎患者接受了FMT治疗[3]。2017年，Philips等人报道了一名类固醇治疗无效的重型酒精性肝炎患者在FMT后第10天出院回家[4]。在接下来的研究中发现，与对照组相比，FMT组患者的Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分、终末期肝病模型(MELD)评分和MELD-sodium评分显著下降，与类固醇治疗相比，FMT组重型酒精性肝炎患者的90天生存率明显增加[5]。
粪菌移植后重型酒精性肝炎患者肠道菌群变化[5]
粪菌移植与非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，其发病与遗传、环境因素、生活方式等多种因素有关。
◆菌群变化
NAFLD的典型特征是肠道菌群多样性的减少，主要表现为变形菌门丰度增加，厚壁菌门丰度减少，从而导致促炎和代谢毒性肠道环境的发展。此外，肠杆菌科、埃希菌属、拟杆菌属、多雷亚菌属和嗜胃蛋白酶菌属的增加以及理肯氏菌科、瘤胃球菌科、粪杆菌、大肠杆菌的减少也是NAFLD肠道菌群的特征[6]。
◆FMT治疗
据报道，非酒精性脂肪肝/代谢障碍相关脂肪肝患者异源性FMT有助于改善小肠的通透性[3]。叶毅等发现FMT明显改善了NAFLD患者的血脂和肝功能指标，并纠正了肠道菌群紊乱[7]。此外，Witjes等人观察到异源性FMT后，NAFLD患者参与炎症和脂质代谢的肝脏基因表达的明显变化[8]。
粪菌移植与肝硬化
肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。
◆菌群变化
李兰娟院士科研团队通过收集181个肝硬化患者的粪便标本，对肠道菌群进行宏基因组测序及分析研究，揭示了肝硬化患者肠道微生物群存在重大变化，这种变化主要是由于口腔细菌大量入侵肠道引起的，而且疾病的严重程度与入侵细菌的丰度相关[9]。此外，我国学者唐源淋等也发现肝硬化患者存在菌群失调，表现为肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌、酵母菌数量显著增加，拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和梭菌数量显著减少，其中肠杆菌数量与肝硬化严重程度及不良预后呈正相关，而病情及预后与乳酸杆菌、梭菌数量呈负相关[10]。
肝硬化患者和健康人肠道菌群的差异[9]
◆FMT治疗
据报道，FMT可以改善肝硬化患者的Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分，并抑制促炎细胞因子的表达。肝硬化患者处于肝功能失代偿期时，可能会导致肝脏合成蛋白能力减弱，使血氨升高，在FMT后第30天，肝硬化患者血氨显著降低，而安慰剂组的血氨有增加的趋势[11]。
粪菌移植与原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征、慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病。
◆菌群变化
Sabino等研究发现，与健康对照组相比，PSC患者肠球菌属、梭杆菌属、乳杆菌属和链球菌属显著增多，这种情况存在于伴有或不伴有炎症性肠病(IBD)的PSC患者中[12]。
◆FMT治疗
在一项前瞻性研究中，FMT一周后PSC患者的多样性与捐献者接近而不具有显著性差异，并且在FMT移植后24周内菌群多样性稳步保持[13]。但是一名患有PSC的病例在FMT的第三和第四个疗程后分别出现发热和厌食，并保持到1年[14]。
粪菌移植1周后PSC患者肠道菌群变化[13]
粪菌移植与肝病相关并发症
◆肝性脑病
肝功能不全和/或门静脉系统分流引起的血氨浓度升高是肝性脑病重要的发病机制，临床上可表现为性格改变、嗜睡或昏迷等不同程度的神经精神改变。
2016年首次报道了FMT在治疗肝性脑病中的应用，一名57岁男性，患有1-2级肝性脑病并伴有因酒精及丙肝继发的肝硬化，进行了5次FMT。第1周治疗后，患者反应时间、Stroop测试、血清氨水平以及生活质量都有显著改善。随着进一步的FMT治疗，该患者在警觉性、注意力集中度，遵循规则以及睡眠周期方面持续改善，并在第4周Stroop测试分值正常，在第14周回到基线水平[15]。Bajaj等进行了一项随机对照试验，发现FMT可以降低复发性肝性脑病患者的住院率，并改善患者的认知能力[16]，同样，在单盲随机对照试验中，他们也发现FMT组患者的认知能力有显著改善[17]。此外，根据Mehta等人的报告，6名肝性脑病患者在治疗后第20周接受单次FMT治疗后出现持续临床症状改善[18]。
◆肝性骨髓病
肝性骨髓病是肝病并发的一种特殊类型的神经系统并发症，以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征，脊髓侧索和后索脱髓鞘病理改变为主。
根据Sun等人的报告，一个被诊断为肝性骨髓病的患者在接受三次FMT后，其双腿的肌肉力量都有不同程度提高[19]。
参考文献：
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