Cell | 不同器官类型的衰老表型存在高度异质性
在原位或体内评估衰老的一个重要复杂层面是不同器官类型的衰老表型存在高度异质性，今天，小编跟大家分享一下脑、皮肤、肺等器官的衰老标志物。
大脑
在衰老、肥胖、创伤性损伤和神经退行性疾病等条件下，可增殖的神经胶质细胞（占大脑细胞的约50%）和终末分化的神经元都会产生显示衰老的标志物。评估大脑中的衰老时需要考虑的重要一点是，不仅细胞类型之间的差异，大脑不同区域（如海马、皮层或小脑）中细胞的组成也有所不同。此外某些衰老标志物，如β-半乳糖苷酶（SA-β-gal），尽管在衰老等条件下（如老龄化）表现更为强烈，但在年轻且健康的小鼠神经元中也可检测到。
皮肤
皮肤是与衰老相关研究最早且最深入研究的器官之一，但由于其高度组织学不同的细胞群体，评估皮肤中的衰老仍然具有挑战性。在皮肤细胞类型（如角质形成细胞和成纤维细胞）中已发现了许多衰老标志物（如p21、p16Ink4a、γ-H2A.X和TAF/TIF），这些标志物与损伤、衰老和加速衰老有关。角质形成细胞和成纤维细胞还可以进一步细分为不同的亚型，例如角质形成细胞在表皮的不同层中表现出不同的特性，而成纤维细胞不仅表现出乳头状和网状表型，还在单细胞水平上表现出异质性。不同的皮肤细胞亚群可能会显示出不同的衰老特征，这表明皮肤研究中仍然有很多挑战和前景。
肺
与其他组织一样，肺部也含有许多不同的细胞类型，这些细胞类型有助于形成功能性亚结构，因此肺细胞类型中的衰老表型也是异质的。肺部在吸烟暴露和病毒感染等外部刺激下，可能处于病理状态，衰老标志物在纤维化模型中得到了广泛研究，衰老细胞在纤维母细胞和上皮细胞中表现增加。此外，暴露于慢性炎症的支气管上皮细胞中，SA-β-gal活性、p21和γ-H2A.X水平的增加也被检测到。因此确定随年龄增长而发生衰老的细胞类型将是未来研究的一个重要方向。
骨骼
有大量证据表明，随着衰老和骨骼损伤，衰老细胞在骨微环境中积累。与年轻相比，衰老小鼠的骨组织中p16、Ki67、BCL2、SASP和p21阳性的细胞数量有所增加，而衰老标志物的异质性可能反映了不同亚群的衰老细胞对骨生理和病理的不同影响。
肝脏
肝脏中的许多细胞类型（如肝细胞、内皮细胞、肝星状细胞和胆管细胞）在衰老、损伤、再生、肥胖和与年龄相关的疾病过程中都表现出与衰老相关的标志物，这些细胞类型在不同条件下表现出不同的衰老标志物，但不同衰老细胞类型如何导致肝脏随年龄的相关变化仍然是一个未解之谜。
脂肪
成熟脂肪组织由大于50%–90%的终末分化脂肪细胞、约10%的前脂肪细胞和约10%的免疫细胞（包括巨噬细胞和淋巴细胞）组成。虽然SA-β-gal染色是检测脂肪组织中衰老细胞的常用方法，但许多其他衰老标志物（如p21、p16、SASP因子和DNA损伤）也存在于脂肪组织细胞群中。脂肪组织的细胞组成因解剖位置、性别和肥胖程度而异，这无疑增加了细胞衰老的异质性。
骨骼肌
肌肉是由终末分化的多核细胞（称为肌纤维）和异质的单核细胞群组成的复杂组织，这些细胞群包括卫星细胞、成纤维-脂肪前体细胞（FAPs）、内皮细胞和巨噬细胞，可以使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间定位方法（如RNAScope、免疫-FISH和IHF）研究老年鼠骨骼肌中衰老相关标志物。
免疫系统
随着年龄的增长，免疫系统失去对入侵的病原体和癌细胞产生有效免疫反应的能力，这一现象被称为免疫衰老。这些与年龄相关的变化表现为初始T细胞和记忆T细胞、淋巴细胞与髓样细胞、CD4+细胞与CD8+细胞的比例改变以及胸腺萎缩。此外，许多类型和亚型的免疫细胞会进入一种类似衰老的状态，表现出p16、p21和SASP因子的高表达，这些变化限制了免疫系统对病原体或疫苗的反应能力。然而，考虑到某些老化的免疫细胞在特定条件下可以被激活，其是否真正衰老还是表现出疲惫状态仍不明确，特别是在CD8+ T细胞中。
有趣的是，短期使用雷帕霉素治疗可以改善适应性免疫功能，减少外周血单个核细胞（PBMCs）中衰老标志物和SASP的表达。为了检测免疫细胞群体中的类似衰老状态，已经开发了一种基于分析PBMCs或选择的亚群（如CD3+ T细胞）中CDKN2A mRNA的检测方法，并证明其与生物年龄以及吸烟或饮食等应激因素的暴露相关。此外，通过流式细胞术使用高灵敏度的荧光SPiDER-β-Gal可以识别出类似衰老的免疫细胞亚群。需要注意的是，活化的巨噬细胞，包括组织浸润的巨噬细胞，尽管可能并不处于衰老状态，但仍表达较高水平的p16，并对SA-β-Gal呈阳性染色。
注意，在评估给定组织/病症中的衰老标志物时，应考虑以下因素：①衰老表型是异质性的，没有单一的标志物足以确认衰老状态；②不同的细胞类型可能具有内在的抵抗力或易衰老（取决于刺激）；③不同的细胞类型可能表现出不同的衰老表型。