肠道易吸收的唯一呈碱性、带正电荷的阳离子碱性氨基寡糖——壳寡糖

壳寡糖（COS）是由N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-氨基葡萄糖的共聚物组成的线性多糖，其聚合度<20，平均相对分子质量<3900。COS由壳聚糖（CS）进一步水解获得，两者具有相同的结构式，含有多种活性官能团，包括分别位于C-2、C-3和C-6位点的氨基/乙酰氨基、仲羟基和伯羟基及连接N-氨基葡萄糖基的β（1-4）糖苷键，赋予其具有更多的生物活性及其应用的灵活性^[1]。

◆理化特性

壳寡糖是已知寡糖中唯一呈碱性、带正电荷的阳离子碱性氨基寡糖^[3,4]，因此肠道易吸收。壳寡糖是由氨基葡萄糖以β(1,4)糖苷键连接而成，而人类胃肠道中的消化酶主要水解α(1,4)糖苷键，因此不易被胃肠道消化酶水解。壳寡糖完全溶于水，粘度更低，生物相容性高，无毒性，无过敏原性，这些性质决定了其适合口服给药及肠道吸收，具有广泛的应用潜力。

COS具有广泛的生物活性，包括抗衰、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、促成骨等，且因其优异的理化特性，可通过化学或酶修饰成各种衍生物和形式，如凝胶、微/纳米颗粒、纤维、海绵和薄膜等，逐渐在生物医学领域得到广泛的应用^[1]。

◆抗衰老

一项针对D-半乳糖诱导的衰老小鼠的研究发现，壳寡糖能够显著改善小鼠的生活质量，恢复其体重和活动能力，并且在组织学上表现出肝脏和肾脏的显著改善，其抗衰老的作用与在一定程度上增强衰老模型小鼠的抗氧化防御、减少氧化应激和提高免疫功能有关^[2]。

小鼠肝脏组织病理学的变化（HE染色）^[2]

◆抗炎

COS可抑制多种细胞的炎症反应，包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞，下调诱导炎症反应介质的表达，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶2（COX-2）等。在肥大细胞中，相对分子质量1000~3000的COS可通过抑制丝裂原活化的细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）和p38激酶的磷酸化水平，进而下调TNF-α、IL-1β和IL-4mRNA表达水平，抑制由其介导的过敏性炎症反应^[1]。

◆抗菌

COS是一种水溶性低分子量CS，含有丰富的氨基基团，也具有良好的广谱抗菌活性。其作用机制与CS的抑菌机制相似，自身带正电荷的氨基官能团，可以与细菌细胞壁上带负电荷的成分（如革兰阴性菌表面的LPS分子富含带负电荷的脂质A，革兰阳性菌表面的肽聚糖）结合，促进细菌细胞膜的渗透性，破坏细胞膜的完整性，细菌内物质流失，从而导致其死亡。其次，COS还可以离子键的形式影响营养物质向革兰阴性菌胞内的运输。另外，COS作为短链线性氨基多糖，可通过其渗透到细胞内，吸附到细菌DNA中，阻止基因转录，从而达到抗菌作用^[1]。

◆预防肠道紊乱

食用COS可预防肠道微生态紊乱，但是不同COS对肠道菌群影响的机制目前尚不清楚。Ji等人研究探讨了不同聚合度（DPs）的COS对肠道微生物群落和代谢谱的影响。结果显示，COS可显著促进拟杆菌的生长，抑制变形菌的生长，且与DPs显著相关。COS3和COS2富集了梭状芽孢杆菌和拟杆菌组成的微生物群落中丁酸的产生，DPs4-6的COS富集的微生物群落差异代谢物功能多样性增加^[5]。

不同聚合度壳寡糖富集的核心功能微生物群落^[5]

◆抗肿瘤

目前，除手术切除外，常用的抗癌药物包括化疗药物、分子靶向药物和免疫制剂。COS是一种具备多种官能团和生物活性的天然产物，许多研究者通过体内外的抗肿瘤研究探讨其抗肿瘤活性，并探讨其抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等细胞行为的机制。带正电荷的COS与正常细胞内的正电荷相似，而肿瘤细胞表面较正常细胞具有更多的负电荷，故COS易选择性地靶向肿瘤细胞而不是正常细胞，通过改变细胞膜的离子通道，使细胞通透性增加，发挥抑制肿瘤细胞活性的功能^[1]。

免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法，近年来成为肿瘤免疫治疗研究的热点。程序性死亡受体1（PD-1）是继细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）之后发现的新的免疫检查点分子，在恶性肿瘤的治疗中取得很好的效果。研究显示：COS可通过激活AMPK抑制干扰素-γ（IFN-γ）诱导的PD-L1表达上调，也可通过抑制NF-κB和信号传导及转录激活因子1（STAT1）信号通路，下调肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平，从而使肿瘤中浸润的T淋巴细胞发挥有效的抗肿瘤免疫作用^[1,6]。

壳寡糖可协同调控AMPK和STAT1通路介导PD-L1表达^[6]

◆促组织再生

COS含有多种反应官能团，使其具有促组织再生修复的活性，尤其是在促伤口愈合和促成骨方面。COS对骨组织缺损的修复作用主要与其促成骨前体细胞增殖、分化和促进细胞活性因子分泌等有关。此外，COS的抗氧化作用可以保护细胞DNA免受氧化损伤；有效清除创口炎症环境下产生的过量活性氧，利于伤口愈合^[1]。

◆抗糖尿病

壳寡糖具有抗糖尿病活性，在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，能有效降低正常小鼠及糖尿病模型小鼠的血液葡萄糖，胆固醇，甘油三酯的含量。2014年J.H. Kim等报道，在一项随机，双盲，安慰剂做对照的临床试验中，20岁及75岁志愿者连续12周每天摄入1500mg壳寡糖，能显著改善血清葡萄糖，糖化血红蛋白，IL-6，TNF-α等促炎细胞因子，及脂联素的水平^[7]。