从《Science》到《Cell》，再到《Nature》，牛磺酸为何连登三大顶级学术期刊
牛磺酸是一种条件性必需的微量营养素和丰富的氨基磺酸，广泛分布于哺乳动物的组织及多种食物之中，尤其以心脏、眼睛、大脑及肌肉等高度活跃的可兴奋组织中含量最为显著。牛磺酸对于维持机体的代谢稳态至关重要，当体内牛磺酸水平因遗传因素而下降时，可引发一系列不良影响，包括肌肉萎缩、运动机能减退以及线粒体功能障碍。此外，据报道，补充牛磺酸可以抗衰老、提高癌症治疗效果以及抵抗肥胖[1]。
牛磺酸促进健康，并延缓衰老[2]
牛磺酸登上三大顶刊
在最近1年多的时间，牛磺酸因其独特的健康益处而成功登上了科学界的三大顶级期刊——《Science》、《Cell》和《Nature》，分别揭示了牛磺酸的新功能——抗衰老、提高抗癌疗效以及抵抗肥胖。
◆《Science》——牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素
2023年6月，《Science》期刊发表了研究论文“Taurine deficiency as a driver of aging”，研究显示：半必需氨基酸牛磺酸在血液循环中的含量随年龄增大而减少，补充牛磺酸，可以减缓线虫、小鼠和猴子的衰老，甚至可以将中年小鼠的健康寿命延长12%，其延缓衰老与减轻DNA损伤、端粒酶缺乏、线粒体功能受损和细胞衰老有关[3]。
◆《Cell》——补充牛磺酸能够提高抗癌疗效
2024年4月，《Cell》在线发表题为“Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells”的研究论文，研究发现肿瘤细胞通过过度表达牛磺酸转运蛋白（SLC6A6）来争夺牛磺酸，从而诱导T细胞死亡和功能障碍，从而促进肿瘤进展，牛磺酸缺乏是导致肿瘤免疫逃逸和复发的重要原因，而补充牛磺酸可以重振耗尽的CD8+ T细胞，并提高癌症治疗的功效[4]。
◆《Nature》——减少食物摄入量，控制体重平衡
2024年8月，斯坦福大学Jonathan Z. Long团队在国际顶尖学术期刊《Nature》发表了题为“PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity”的研究论文，揭示了一条全新的牛磺酸衍生物代谢通路，并从分子、组织器官和机体水平阐明了该代谢通路调控进食的生理功能，为治疗肥胖和其他代谢性疾病提供了新的潜在分子靶点[1]。
牛磺酸代谢物N-乙酰牛磺酸抵抗肥胖
在内源性牛磺酸生物合成途径中，半胱氨酸通过半胱氨酸双加氧酶和半胱氨酸亚磺酸脱羧酶代谢，生成次牛磺酸元，随后被含黄素的单加氧酶氧化产生牛磺酸。此外，半胱氨酸可以通过半胱胺和半胱胺双加氧酶的替代途径生成次牛磺酸。牛磺酸本身下游有几种次级牛磺酸代谢物，包括牛磺胆酸盐、牛磺脒和N-乙酰牛磺酸[1]。
生物体液中N-乙酰牛磺酸的水平受到耐力运动、饮酒和营养性牛磺酸补充等多种生理干扰的动态调节，且N-乙酰牛磺酸与包括神经递质乙酰胆碱和调节血糖的长链N-脂肪酰牛磺酸在内的信号分子在化学结构上具有相似性，这表明它也可能作为一种信号代谢产物发挥作用。然而，N-乙酰牛磺酸的生物合成、降解和潜在功能仍不清楚[1]。
◆PTER是人体内唯一能特异性水解N-乙酰牛磺酸的酶
Jonathan Z. Long团队建立了一套利用质谱仪检测乙酰牛磺酸水解的体外反应系统，发现小鼠肾脏具有较高的水解酶活性。通过对肾脏提取物进行多步分离纯化，最终鉴定出PTER（磷酸三酯酶相关蛋白，一种功能未知的孤儿酶）为其中的活性酶，并证实乙酰牛磺酸水解酶PTER是小鼠体内唯一的、高度特异性的乙酰牛磺酸水解酶[1]。
鉴定PTER为N-乙酰牛磺酸水解酶[1]
◆敲除Pter基因或注射乙酰牛磺酸可减少食物摄入，抵抗肥胖
在小鼠中敲除Pter基因，会导致组织中的N-乙酰牛磺酸水解活性完全丧失，并导致各组织中N-乙酰牛磺酸的含量系统性升高，且Pter基因敲除小鼠表现出食物摄入量减少、对饮食诱导的肥胖有抵抗力以及葡萄糖稳态改善。向肥胖小鼠注射乙酰牛磺酸后，也观察到与Pter基因缺失小鼠相似的代谢表型[1]。
Pter基因敲除小鼠的代谢表型[1]
◆N-乙酰牛磺酸抗肥胖作用需要功能性GFRAL受体
为了更好地了解N-乙酰牛磺酸如何控制摄食行为，研究者使用抗PTER抗体通过蛋白质印迹检查了PTER在各个大脑区域的表达。且由于脑干限制性GDF15-GFRAL信号传导在喂养控制中的既定作用，研究者测试了N-乙酰牛磺酸给药的厌食和抗肥胖作用是否需要完整的GFRAL受体。经过研究发现PTER在脑干中表达，并且其厌食和抗肥胖作用需要功能性GFRAL受体[1]。
次生牛磺酸代谢物，如N-乙酰牛磺酸，不仅仅是生物标志物或惰性副产物，而且实际上是牛磺酸状态增加的化学效应物。未来探索N-乙酰牛磺酸在这些其他过程中的作用的研究可能会确定次级牛磺酸代谢的药理学操作可能在治疗上有用的机会[1]。
参考文献：
[1]Wei W, Lyu X, Markhard AL, et al. PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity. Nature. 2024 Aug 7.
[2]刘迪一.牛磺酸与健康及衰老有关[J].世界科学,2023,(07):17-18.
[3]Singh P, Gollapalli K, Mangiola S, et al. Taurine deficiency as a driver of aging. Science. 2023 Jun 9;380(6649):eabn9257.
[4]Cao T, Zhang W, Wang Q, et al. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells. Cell. 2024 Mar 28:S0092-8674(24)00303-9.