科普 | 岁月不饶人？从细胞到机体，解读衰老的密码

在细胞水平上，许多衰老的特征与干细胞耗竭有关，除了干细胞耗竭外，还涉及基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞间通讯改变、慢性炎症等多个方面。

◆干细胞耗竭

随着干细胞的老化，它们失去了自我更新和再生的潜力，从而导致与衰老相关的组织功能障碍，干细胞耗竭被认为是机体衰老的最重要驱动因素之一。

干细胞老化导致再生能力受损^[1]

◆基因组不稳定

基因组的完整性和稳定性受到外源性和内源性因素的威胁，外源性因素如化学因素、物理因素和生物因素，内源性因素如DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化以及自发水解反应，其引起的遗传损伤是高度多样化的，包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子整合引起的基因破坏，涉及核DNA和线粒体DNA的损伤以及染色体结构和稳定性，所有这些分子的改变和由此产生的基因组嵌合都有可能导致衰老的发生。此外，基因组稳定性系统还包括维持端粒适当长度和功能的特殊机制。

基因稳定性与衰老^[1]

◆端粒损耗

细胞衰老诱导的第一个明确的表征是端粒缩短，由于正常的DNA复制装置无法完全复制染色体DNA末端，在缺乏端粒维持机制（如端粒酶的表达或端粒之间的重组）的情况下，端粒会随着每一轮DNA复制而缩短，当低于某一长度时，端粒加帽因子或保护结构的缺失触发与DNA双端断裂相似的DNA损伤应答（DDR），进而触发复制性细胞衰老，而端粒酶的强制表达可防止细胞衰老并促进无限的细胞增殖。

端粒与衰老^[1]

◆表观遗传与衰老

表观遗传学定义为不改变原始DNA序列的遗传和可逆的基因表达变化，包括DNA甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰、组蛋白变异和非编码RNA调节，衰老伴随着DNA甲基化、组蛋白标记、转录因子结合高阶染色体组织的表观遗传变化。

衰老过程中的表观遗传改变^[1]

◆蛋白质稳态丧失

由于错误翻译、错误折叠或不完整蛋白质的产生增加，细胞内蛋白质稳态可能被破坏，许多与年龄相关的神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默症，与蛋白质的错误折叠和聚集有密切联系。

◆大自噬失能

自噬不仅参与蛋白质稳态，还影响非蛋白性大分子（如异位的细胞质DNA、脂质囊泡和糖原）和整个细胞器（包括被“线粒体自噬”靶向的功能障碍的线粒体，以及导致“溶血自噬”、“网状自噬”或“噬体自噬”的其他细胞器）以及入侵的病原体。在人类中，自噬相关基因（如ATG5、ATG7和BECN1）的表达和自噬通量（流）随着年龄的增长而下降，使参与了蛋白质聚集物的积累和功能障碍的细胞器、病原体清除的减少以及炎症的增强，加速了生物的衰老过程。

◆营养感应失调

营养传感复合物的关键组分，包括雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1），与胰岛素/IGF轴以及UPRER通路有关，响应多种外部刺激信号，这些信号与代谢适应和寿命调节关系密切。此外，限制热量的摄入可以广泛系统地引起代谢改变，导致葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的重编程，这被发现有助于减轻与年龄相关的代谢紊乱。

营养感应与衰老^[1]

◆线粒体功能障碍

线粒体受损可能会引发基因组失稳、慢性炎症，影响蛋白质稳态。在衰老细胞中，线粒体的特征是生物发生下降，形态网络改变，氧化磷酸化活性效率降低，线粒体DNA突变累积和活性氧增加。线粒体是氧化还原反应的主要场所，这意味着它们与氧气接触更密切，因此，与线粒体有关的衰老主要因素是氧化应激。

线粒体功能与衰老^[1]

◆细胞间通讯改变

衰老与细胞间通讯的逐渐改变有关，衰老涉及神经、神经内分泌和激素信号通路的缺陷，包括肾上腺素能、多巴胺能和基于胰岛素/IGF1和肾素-血管紧张素系统以及与生殖功能丧失相称的性激素。

◆慢性炎症 

衰老相关分泌表型（SASP）已经成为衰老和很多慢性疾病的主要驱动因素，SASP是细胞衰老后分泌的一系列炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，2008年，CoppeJP等首次提出SASP这个概念，SASP影响细胞的微环境，与干细胞衰老、成纤维细胞衰老、上皮细胞衰老、内皮细胞衰老及平滑肌细胞衰老有关。

衰老与组织稳态的改变和组织功能的下降有关，在特定类型衰老的组织和器官中会出现形态学、功能、分子标记和驱动因素的改变。

◆血管老化

在形态学上，衰老的血管表现出一些与年轻血管不同的变化，血管腔增大，由转化细胞组成的内膜弥散增厚，胶原沉积增加，此外，弹性蛋白失去卷曲性。在功能上，血管僵硬度增加，收缩压升高，血管对刺激的反应随着年龄增长而变化。

◆大脑衰老

衰老过程中神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞会出现特异性变化，神经元表现出脊柱密度和突触蛋白的减少，导致突触可塑性下降，学习和记忆受损；星形胶质细胞的表达和活化增加，并伴有胆固醇代谢失调和形态改变；小胶质细胞表现出脂滴积累和促炎细胞因子增加，吞噬能力下降。

大脑中特定类型细胞的衰老^[1]

◆肺老化

肺老化的结构基础和相关功能下降涉及细胞数量减少和细胞外机制（ECM）紊乱增加，进而导致组织弹性受损和气体传递减少，胶原纤维网络紊乱缠绕在肺泡管和邻近的肺泡周围，弹性纤维减少，胶原含量增加，导致肺泡管扩张，肺泡间隙均匀扩大。随着年龄的增长，肺部弹性反冲压力的逐渐丧失也会损害呼气流量和呼气容积，导致第一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV-1/FVC比值降低。

◆心脏衰老

在衰老的心脏中，心肌细胞的数量逐渐减少，大小逐渐增大，心脏衰老还伴随着心脏成纤维细胞的增殖和胶原沉积的积累，这往往会导致心脏纤维化的进展，进而导致心功能障碍，增加患心脏病的风险。此外，心脏老化与最大心率降低、最大射血分数降低和最大心输出量降低有关，这些变化可能导致心脏储备受损，使老年人体力不耐受、身体虚弱，并在一定程度上降低生活质量。

◆骨衰老

骨结构会随着年龄的增长而变化，胶原被晚期糖基化终产物的积累所破坏，这是骨衰老过程的一个普遍特征，最常见的与衰老有关的骨病是骨质疏松症。

骨老化的机制^[1]

◆骨骼肌衰老

骨骼肌占体重的40%以上，其衰老会导致运动、呼吸、视觉、热稳态、代谢稳态和免疫调节失调，骨骼肌的衰老一直被认为是机体衰老的有力驱动因素。

◆皮肤老化

人类皮肤老化的表型包括生理年龄（内在衰老）和遗传或环境因素引起的衰老。生理性皮肤老化的典型症状包括表皮苍白、干燥和皱纹以及伤口愈合速度降低、脱发和头发变白，在组织学水平上，衰老的皮肤表现为表皮萎缩、真皮结构萎缩、成纤维细胞减少等。

皮肤老化的机制^[1]

◆生殖衰老

卵巢老化被认为是女性生殖衰老最重要的因素，主要是由于卵母细胞的数量和质量逐渐下降，与女性不同，男性生殖系统随着年龄增长仅轻微到中度的衰老。

细胞衰老是机体衰老的基础，细胞层面的变化直接影响了细胞的功能和活性，进而影响了整个器官和组织的功能，器官衰老是机体衰老的重要组成部分，器官衰老不仅影响了器官自身的功能，还通过器官之间的相互作用和调节，影响了整个机体的生理功能。因此，细胞和器官的衰老共同促进了机体的衰老。

细胞衰老与机体衰老^[2]