粪菌移植 | 粪菌移植临床应用——神经精神疾病
肠道菌群对神经精神系统的影响从出生时就已开始，并持续终身。粪菌移植(FMT)可以调节肠菌移植的组成、丰度及其代谢产物浓度，有助于将患者菌群恢复至健康水平，通过粪菌移植重建患者的肠道微生态，调节肠-脑轴，从而改善神经和心理症状，是治疗神经精神疾病的一种新兴治疗手段，正逐渐应用至自闭症谱系障碍(ASD)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化(MS)、抑郁症等神经精神疾病中[1]。
肠-脑轴概述
肠道菌群作为人体的重要组成部分，不仅可以调节免疫和代谢功能，而且可以通过“微生物-肠-脑轴”动态双向的化学信号、神经元途径和免疫途径来进行直接和间接的信号传递，调控人体神经系统的发育和功能，维持胃肠道、中枢神经和微生物的体内平衡，从而影响人类健康[1] 。
肠-脑轴包括中枢神经系统、神经内分泌系统、神经免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)、自主神经系统的交感神经和副交感神经、肠神经系统、迷走神经和肠道菌群[2] 。
宿主、大脑和微生物组之间存在相互作用：①肠道通透性增加使微生物或微生物代谢物能够进入血液；②肠道微生物产生神经调节代谢物（如短链脂肪酸），影响神经和大脑健康；③相互作用可以直接通过迷走神经的神经支配发生，提供肠和中枢神经系统之间的直接通信线路；④肠-脑相互作用可以通过免疫介导的炎症途径发生；⑤肠道微生物可以通过代谢外源性物质，影响神经功能[2]。
粪菌移植与神经系统疾病
◆帕金森病
帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要病理变化是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体的形成。
肠道菌群或与帕金森病有密切关系
图片来源于《cell》
菌群变化
一项意大利的研究显示PD患者肠道内厚壁菌门、拟杆菌门和毛螺菌门的丰度降低，而变形菌门、放线菌门、疣微菌门丰度增加，其中毛螺菌科及其成员丁酸弧菌属、假丁酸弧菌属、粪球菌属和布劳特氏菌属具有抗炎作用和神经保护作用，且部分细菌的丰度变化和PD的病情严重性、患病时间长短有关。短链脂肪酸(SCFA)可以抑制肠道炎症、促进黏蛋白产生、减轻肠壁通透性、减少脂多糖和炎症因子进入大脑，补充SCFA可以缓解PD患者的运动障碍和多巴胺能神经元退变。患者肠道产SCFA菌的减少和SCFA的浓度降低会失去SCFA的保护作用，从而促进PD的发生发展[1]。
FMT治疗
一项小鼠实验表明，FMT减少了肠道微生物群的失衡，减少了SCFA产生，并增加了PD小鼠纹状体中多巴胺和5-羟色胺的含量[3]。此外，FMT降低了黑质小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，并降低了肠和脑中TLR4/TNF信号通路的激活，从而降低了体内炎症水平[4]。这些因素已被证实与PD的发病机制有关。然而，对PD患者FMT治疗的大规模研究很少。一份病例报告表明FMT显著降低了PD患者的短期(一周)下肢震颤和便秘，在对给予FMT治疗的15名PD患者1个月和3个月随访中发现，PD患者的睡眠状态、生活质量、焦虑和抑郁以及运动症状显著改善[5]。
◆阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。
菌群变化
研究表明，在 AD患者中，厚壁菌门减少，拟杆菌及布劳特氏菌属增加，α-多样性降低，AD患者肠道微生物群组成产生SCFA细菌丰度减少和促炎细菌丰度增加[6,7]。
FMT治疗
野生型小鼠使用广谱抗生素后认知功能下降，经过FMT治疗后，空间学习和记忆能力得到改善[8]。临床案例报告一位82岁男性病例，AD病史5年，接受FMT治疗2个月后症状改善，随访4–6个月持续好转[9]。
◆多发性硬化
多发性硬化(MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。
菌群变化
MS患者的假单胞菌、支原体、嗜血杆菌、布氏杆菌、多利亚菌、肠杆菌和黄杆菌增多，普氏菌、对羟基苯甲酸杆菌、阿德勒克罗伊茨菌、柯林斯氏菌、乳酸杆菌、共生细菌和嗜血杆菌减少[10,11]，除此之外，复发缓解型MS和继发进展型MS患者的菌群丰度也存在有显著区别[12]。
FMT治疗
在一份病例系列报告中，一名MS合并复发性艰难梭菌感染的患者接受单一FMT治疗后，不仅解决了复发性艰难梭菌感染，还将MS疾病进展延后超过10年[13]。在另一临床病例报告中，三名患者经过重复FMT后，MS症状的改善[14]。
◆癫痫
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。
菌群变化
有研究认为癫痫患者的α-多样性指数明显低于健康志愿者，耐药癫痫患者的放线杆菌属、疣状杆菌属、硝基螺旋菌属以及布劳特氏菌属、双歧杆菌属、戴阿利斯特杆菌属和厌氧菌属明显增多，可作为疾病诊断的潜在生物标志物[15]。
FMT治疗
有研究报道将1名健康的小学女生的新鲜粪菌移植给一例22岁女性克罗恩病伴17年癫痫病史的患者，FMT 3次后发现，患者不仅克罗恩病的病情好转，而且其癫痫病情在停用抗癫痫药物后超过20个月没有发作[16]。
◆Tourette综合征
Tourette综合征是一种始于儿童时期的神经精神障碍，主要表现为多种运动性抽动和至少一种发声性抽动。
将一名健康14岁男性的粪菌悬液移植给9岁的Tourette综合征男孩，分别通过胃镜移植到小肠100mL和通过结肠镜移植到结肠300mL，结果显示治疗后8周，患者的抽动症状明显减轻，不自觉的发声已经消失，表现出FMT对Tourette综合征具有一定的疗效[17]。
粪菌移植与精神病
◆自闭症
自闭症谱系障碍(ASD)是一组以语言交流障碍、社交障碍、兴趣受限和重复行为为特征的多因素神经发育障碍。
菌群变化
与神经正常儿童相比，ASD患儿肠道菌群发育相对停滞，且逐渐偏离正常轨道，除此之外，还发现厚壁菌门、变形菌门及放线菌门增加，梭杆菌属、小杆菌属及粪芽孢菌属增加，普氏栖粪杆菌属减少，拟杆菌门减少[18,19]。钩端螺旋菌科、梭状芽孢杆菌属、赤藓属、多雷氏菌属、科林氏菌属和钩端螺旋杆菌属的相对丰度显著增加，而拟杆菌属、普氏栖粪杆菌、Parasertellella和帕拉普氏菌属的相对丰度明显低于健康儿童[20]。
ASD患者肠道菌群在属水平上的变化[20]
FMT治疗
从2011年到2021年，有100多例ASD患者接受了FMT治疗。2017年， 亚利桑那大学研究人员在《Microbiome》发表的一项研究表明，FMT可以改善ASD及伴随症状。研究纳入18名伴随肠道症状的自闭症儿童，接受了FMT治疗后18周后，患者便秘、腹泻、胃肠道症状减少了80%[21]，2019年，Dae-Wook Kang等人在《Science Reports》发表一项研究，FMT后ASD患者肠道菌群多样性增加，双歧杆菌、普氏菌和脱硫弧菌等特定菌群丰度增加，并且这些变化在治疗停止后持续2年之久[22]。随后，Fatir Qureshi等人在《Journal of Personalized Medicine》上发表了一项研究显示，自闭症患者在FMT治疗后，10.9%的代谢物发生显著变化，以上结果显示FMT有望用于自闭症的治疗[23]。
◆双相情感障碍
双相精神障碍，又称为躁郁症，是一种严重的精神性疾病，与遗传、环境等多种因素有关，表现为躁狂、轻躁狂和抑郁交替发作。
菌群变化
近年来的研究发现躁郁症的发生发展和肠道菌群紊乱有关，患者肠道的放线菌门、红蝽菌纲丰度增加，粪杆菌和瘤胃球菌科菌减少，且粪杆菌属减少程度和疾病严重性相关[1]。
FMT治疗
一例药物治疗不满意的躁郁症患者移植了9次其丈夫的粪菌，移植的同时尝试停用碳酸锂等精神类药物，结果显示患者移植后抑郁症状消失，6个月后躁狂症状消失，在不服用药物的情况下持续没有症状，表明FMT有望用于临床治疗躁郁症[24]。
◆抑郁症
抑郁症是现在最常见的一种心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型。
菌群变化
抑郁症患者与健康对照组相比，微生物群落的α-多样性和β-多样性存在差异。在抑郁症患者中观察到放线杆菌和梭杆菌门的高丰度[25]；对抑郁症患者粪便中SCFA进行分析，非抑郁症组所有的浓度都较高，抑郁症组中只有己酸升高，低水平SCFA可能引起中枢神经系统功能失调和神经炎症，导致抑郁症状[26]。
FMT治疗
Zheng等人发现正常小鼠移植了“抑郁症微生物群”的小鼠粪菌后，出现抑郁症的行为模式[27]。对10例确诊为溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者在FMT前后进行了贝克抑郁量表、症状检查表-90-R量表和Moudsley强迫症量表评分，FMT一个月后，量表得分显著下降[28]。
参考文献
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