粪菌移植 | 粪菌移植（FMT）：改善自闭症新疗法

自闭症谱系障碍简称自闭症（ASD），又称孤独症，是一组以语言交流障碍、社交障碍、兴趣受限和重复行为为特征的多因素神经发育障碍疾病，男性儿童多见^[1]。自闭症的致病机制目前尚不清楚，大多数学者认为其发生是遗传、环境、免疫等多种因素综合作用的结果，其中肠道菌群的影响至关重要。对于自闭症的核心症状，目前尚无确切有效的药物，多采用一些行为干预和心理干预手段来调控自闭症患者的认知功能、社会沟通和行为，总体疗效欠佳^[1]。

粪菌移植（Fecal microbiota trannsplantation, FMT）是一种生物疗法，需要将肠道微生物群从健康个体转移到患者身上，以重建患者的肠道微生物群，已被证明是治疗复发性艰难梭菌感染的有效方法。肠道微生物群通过微生物群-肠-脑轴在神经和精神疾病的病理生理学中发挥着重要作用。因此，重建健康的肠道微生物群是治疗脑部疾病的一种很有前途的新策略^[1]。

粪菌移植的过程

 图片来源于Shutterstock

与神经正常儿童相比，ASD患儿肠道菌群发育相对停滞，且逐渐偏离正常轨道，除此之外，还发现厚壁菌门、变形菌门及放线菌门增加，梭杆菌属、小杆菌属及粪芽孢菌属增加，普氏栖粪杆菌属减少，拟杆菌门减少^[2,3]。钩端螺旋菌科、梭状芽孢杆菌属、赤藓属、多雷氏菌属、科林氏菌属和钩端螺旋杆菌属的相对丰度显著增加，而拟杆菌属、普氏栖粪杆菌、Parasertellella和帕拉普氏菌属的相对丰度明显低于健康儿童^[4]。

ASD患者肠道菌群在属水平上的变化

图片来源于《Fecal Microbiota Transplantation in Autism Spectrum Disorder》

1.粪菌移植治疗自闭症进展

研究发现超过90％的自闭症患者有胃食管反流、便秘、腹泻、腹痛、呕吐和营养不良等消化道问题，这些胃肠道症状与异常微生物菌落有关，且自闭症严重程度与胃肠功能障碍严重程度呈正相关，表明肠道菌群可能作为环境因素参与了自闭症的发生。肠道菌群可以通过脑－肠轴影响肠道神经系统、神经内分泌系统和免疫系统等间接地调控大脑功能，进而与某些疾病相关联^[5]。

肠道菌群的作用不仅仅局限于胃肠道，还可以通过MGBA（微生物-肠-脑）对脑功能和行为产生重大的影响。这一联系框架由中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）、先天和适应性免疫系统、肠道相关淋巴组织和肠道菌群有关的解剖结构和生化活动构成。在MGBA内多种机制存在多种相互作用，主要通过免疫、神经、内分泌和代谢信号通路与中枢神经系统通信^[5]。

神经和心理疾病中的微生物-肠-脑轴

图片来源于《Fecal Microbiota Transplantation in Autism Spectrum Disorder》

Li 等人研究表明，来自健康人肠道微生物群的FMT可显著改善ASD小鼠的焦虑样行为和重复行为，并增加血清趋化因子水平，包括GRO-α (CXCL1)、mrip1 α (CCL3)、MCP-3 (CCL7)、RANTES (CCL5)和Eotaxin (CCL11)，这些趋化因子参与中枢神经系统的神经发育和突触传递。另一项研究发现，原始野生型小鼠的FMT改善了Fmr1敲除小鼠的记忆缺陷和社交退缩，使嗜黏液芽孢杆菌的含量恢复到野生型水平，并降低了它们大脑中TNF-α和Iba-1的水平。此外，研究表明，FMT治疗改善了丙酸诱导的ASD小鼠模型的社会互动，FMT处理显著提高了梭菌、双歧杆菌、马氏菌和丁酸球菌的丰度，并与琥珀酸合成、丙酮酸代谢、氮代谢、β-内酰胺抗性和肽聚糖合成呈负相关。总的来说，FMT可以纠正ASD小鼠的社会行为异常^[6]。

一项FMT治疗后2年的随访研究发现：大多数参与者的胃肠道症状得到了改善，ASD症状也在治疗结束后持续改善。重要的是，FMT治疗后，ASD儿童肠道微生物群落多样性和双歧杆菌属、普雷沃氏菌属两种细菌的相对共生细菌丰度显著增加，并且在治疗后2年与健康儿童的肠道微生物群落和共生细菌丰度非常相似^[7]。

18名ASD患儿在停止治疗后的两年随访中GI和ASD相关症状的变化

图片来源于《Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota》

同样，Qureshi在对18名患有胃肠道症状的ASD儿童和20名没有胃肠道症状史的健康儿童的研究中发现，FMT治疗引起了不同代谢特征（如烟酸/烟酰胺和嘌呤代谢）的血浆分布的整体变化，此外，FMT治疗使ASD儿童的代谢特征与健康儿童趋于相似^[8]。

最近的一项涉及40名有胃肠道症状的ASD（年龄3–17岁）和16名无胃肠道症状史的健康儿童的临床试验表明，FMT治疗缓解了ASD症状和胃肠道疾病，重建了肠道微生物群，并恢复了ASD儿童的神经递质的血清水平，如5-HT、GABA和多巴胺^[9]。

 FMT后肠道菌群的变化

图片来源于《Fecal Microbiota Transplantation Relieves Gastrointestinal and Autism Symptoms by Improving the Gut Microbiota in an Open-Label Study》

FMT后神经递质水平的变化

图片来源于《Fecal Microbiota Transplantation Relieves Gastrointestinal and Autism Symptoms by Improving the Gut Microbiota in an Open-Label Study》

2.粪菌移植治疗自闭症的安全性

为了提升粪菌移植的疗效，患者一般在移植前口服万古霉素以减少肠道中的有害菌。粪菌移植治疗自闭症患者耐受性好、副作用轻，仅少数患者表现为恶心、呕吐等症状，可自行恢复或给予对症治疗，严重副作用极其少见^[1]。

粪菌移植作为治疗疾病的手段， 已经逐渐应用到更多病患上。而对于健康人群而言，为了最大限度确保体内的菌群平衡，建议大家饮食平衡，调整肉类和蔬菜水果比例，合理膳食，适当补充益生元和益生菌，有助于肠道益生菌的繁殖，对抗致病菌，从而降低多种疾病的风险。