案例 | 不明原因持续发热，千万要警惕这种“血液病”！

1.患者男性，57岁，因头痛1月余，发热、咳嗽、咳痰半月余，入院就诊。

2.既往史：3年前患肝炎（性质不详），口服中药后治愈；诊断糖耐量受损半月余；否认高血压、冠心病病史；否认药物过敏史。

3.患者8月无明确诱因出现头痛，位于左颞部，为持续性胀痛，可耐受加重，体温峰值39℃，伴有阵发性咳嗽咳痰入院，肿瘤、结核诊断依据不足，给予对症治疗；仍有加重趋势，以“发热”转入风湿血液科。

4.查体：体温：36.9℃，脉搏：90次/分，呼吸：22次/分，血压：111/64mmHg。神志清，皮肤、巩膜无黄染，未见皮疹及出血点，口腔：硬腭中线后部可见一直径约1*1cm肿物，表面小疱疹覆盖。胸廓对称，语颤正常，叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音粗，两肺底可闻及散在湿啰音，心率90次/分，律齐，腹平软，无压痛、反跳痛，叩腹水征阴性，听诊肠鸣音正常，双下肢无水肿。近半年体重减轻5kg。

5.辅助检查：C反应蛋白 19.93mg/L；流感病毒2项正常；血沉53mm/h；白介素6测定25.60pg/ml；铁蛋白测定474.10ng/mL；自身免疫抗体15项、血管炎3项检测、甲状腺功能、肿瘤标志物测定、尿本-周氏蛋白、EB病毒DNA未见异常。虎红平板凝集试验：阴性。痰液一般细菌培养及鉴定：正常菌群生长；呼吸道感染六联检：未见异常；结核感染T细胞检测阴性；结核菌涂片多次检查均为阴性；布鲁氏菌感染胶体金试剂条初筛阴性。

常规心电图检查：窦性心律。

腹部超声：脾大。浅表淋巴结超声：双侧腋窝、腹股沟及颈部均有淋巴结肿大。

眉弓至舌骨CT：右侧鼻腔息肉；右侧鼻咽部软组织增厚，咽隐窝、咽鼓管开口粘膜增厚。

胸部CT：双肺上叶、下叶背段细支气管炎症，左肺下叶基底段纤维化灶。

6.初步诊断：（1）发热（2）肺部阴影（炎症？其它？）（3）轻度贫血（4）成年型斯蒂尔病 （5）口腔肿物（6）肝功能不全。

完善骨髓检查：骨髓活检：增生轻度低下，粒红比基本正常，见散在少量T淋巴细胞（＜10％）。骨髓形态学：外周血中细胞比值形态未见异常；骨髓提示粒红比例大致正常，异常淋巴细胞增多（7%）。一般形态学计数200个有核细胞，淋巴瘤细胞≥20% 则定义为淋巴瘤白血病，＜20%定义为淋巴瘤骨髓侵犯。考虑淋巴瘤骨髓侵犯？

如图：异常淋巴胞体偏大，不规则，胞质较深蓝，见核旁淡然区；部分有胞核高度异形性，呈马蹄形、花环形等，染色质较细致或有聚集，可以见到个别胞核较规则，较单一的淋巴细胞。（如图）箭头处为可疑细胞。

2015年国际血液学标准淋巴瘤委员会（ICSH）建议用“反应性淋巴细胞”来描述良性病因引起的淋巴细胞变化，用“异常淋巴细胞”来描述怀疑恶性和单克隆性病因引起的淋巴细胞变化，需进行组化、免疫分型等进一步证实^[1-2]。

下图箭头为易混淆的反应性淋巴细胞，（取自其他发热患者骨髓中）细胞较规则，体积中等大小，核规则或扭曲，染色质疏松且有聚集；部分细胞浆类似裙边样，灰蓝色或天蓝色，浆量中等或较少。

患者口腔异物手术切除，标本冰冻病理诊断意见：(腭部肿物）送检组织部分呈粘膜溃疡改变，部分区可见坏死，周围见散在异型细胞，见核分裂，不除外恶性肿瘤。

进一步石蜡切片与组化回报：AE1／3（肿瘤-），CD3（＋），CD20（肿瘤-），EBBR（＋），GranzymeB（＋），TIA-1（＋），Lysozyme（＋），CD30（＋），CD4（＋），CD5（少量散在＋），Ki-67（肿瘤约95％＋）。病理意见：（腭部肿物）镜下黏膜呈溃疡改变，腺体间可见散在异型细胞浸润，部分区坏死，考虑结外NK／T细胞淋巴瘤，鼻型。

患者主要症状发热（大于39℃），有咽痛、脾肿大、肝功能异常、风湿免疫相关检查阴性，铁蛋白升高（按日本成人Still病研究委员会的标准，符合一条主要条件与四条次要条件）。入院时考虑成人STILL病，给予抗炎治疗后，体温平稳；STILL病骨髓特点有：粒红比常减低，原幼细胞比例不高，粒细胞胞浆颗粒多，类似中毒颗粒，有时与感染性髓象不易区分；患者骨髓增生明显活跃，粒系比例正常，部分细胞浆颗粒增多增粗，但发现有少量异常淋巴，淋巴瘤骨髓侵犯待排除？细胞检查常需要对淋巴细胞初步鉴别其性质。

临床上常见细菌病毒感染激活产生变化淋巴细胞又称为异型淋巴细胞，分为三型：单核型/浆细胞型/幼稚型；尤其三种类型共存时可较明确的判定。

异型淋巴更多的出现在外周血中，如：EB病毒感染，血片异淋比例大于10%，骨髓的淋巴细胞无明显变化；而淋巴瘤侵犯的瘤细胞主要分布骨髓中，大部分患者外周血的淋巴细胞未见异常，也是区别之处。

淋巴细胞形态变化多端，一般来说，原幼样淋巴瘤细胞大小不等，胞核1个或者多个，核规则或不规则，染色质疏松细密；胞质多少不等。主要形态特点取决于组织学的类型，如：成熟B细胞克隆增殖的淋巴肿瘤为惰性病程，细胞形态表现成熟淋巴增多；而DLBCL、ALCL、BL等淋巴瘤细胞形态变现为大或者中等原始或幼稚淋巴细胞，流式表型为成熟淋巴。有报道以骨髓侵犯为首发表现的NHL以B细胞淋巴瘤为主，病理类型以套细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤最多见，伴血象异常^[3]。

有时仅形态无法明确细胞性质与类型，病理是淋巴瘤诊断得金标准。结合临床与患者口腔异物病变组织活检结果后确诊为：非霍奇金淋巴瘤 NK／T细胞淋巴瘤 鼻型 IV期 中高危组。

结外鼻型NK／T细胞淋巴瘤（extranodal NK／T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）为成熟T细胞和自然杀伤细胞（natural killer，（NK）淋巴瘤的一种侵袭性亚型，以局部症状为主，包括鼻衄、鼻塞、肿胀，逐渐形成溃疡、肉芽肿病变，部分患者伴随全身症状，发热、盗汗、体重下降，缺乏特异变现，临床误诊率高^[4]。患者就诊时HB为95g/L，轻度贫血，白细胞与血小板均为正常。淋巴瘤患者早期常无造血系统的异常，骨髓侵犯是疾病发展到晚期的表现，病情进展使造血功能受抑制引起贫血、出血和感染等，此时临床分期为Ⅳ期。对淋巴瘤患者常规进行骨髓检查对疾病预后、分期有重要意义。

值得一提的是，患者持续发热、脾大、血细胞的减少，也考虑了是否并发HLH。HLH是主要由细胞毒性T细胞、NK细胞，巨噬细胞持续激活与免疫介导作用的一种严重全身性过度炎症综合征，临床多为继发性，以感染、风湿免疫疾病引起^[5]肿瘤相关HLH进展凶险且预后不良，以造血系统肿瘤尤其外周血Ｔ细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤较多见，细胞形态观察未见组织吞噬细胞现象比例增多，排除继发性HLH。

对发热、出血、肝脾及淋巴结肿大，骨痛等患者进行骨髓穿刺检查，尽早发现异常细胞对疾病有重要提示作用，尤其初诊患者细胞形态结果应紧密结合临床，可早期提供大致方向性诊断；疑似淋巴系统肿瘤时完善活检和免疫组化、灵敏度较高的流式，分子生物学等，若结果符合可作出淋巴瘤骨髓侵犯或淋巴瘤白血病的诊断。提升细胞辨别的基本功，对初诊患者的病情诊断有积极鉴别价值。

参考文献

[2] Palmer L, Briggs C, McFadden S, et al. ICSH recommendations for the standardization of nomenclature and grading of peripheral blood cell morphological features. Int J Lab Hematol. 2015. 37(3): 287-303.

[3]林萍, 黄荣富, 谢若腾,等. 以骨髓侵犯为首发表现的非霍奇金淋巴瘤的类型及实验室检查特点[J]. 中国实验血液学杂志, 2021.

[4]沈悌，赵永强 . 血液病诊断和疗效标准 [M]. 第 ４ 版 . 北京：科学出版社，2018，274.

[5]王英慧, 赵晶, 王雯欣,等. 以噬血细胞性淋巴组织细胞增多症为首发表现非霍奇金淋巴瘤患者的临床分析并文献复习[J]. 国际输血及血液学杂志, 2022, 45(2):7.